Maladies neurodégénératives

Maladies neurodégénératives : une décennie de ruptures thérapeutiques

Résumé

Les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, Huntington, démence à corps de Lewy) et la sclérose en plaques restent sans traitement curatif. Depuis 2023, trois avancées changent pourtant la donne : les premiers anticorps ciblant la maladie d'Alzheimer, les biomarqueurs de diagnostic précoce et les thérapies ciblant la cause biologique (gène, cellules, inflammation). Ces résultats sont encourageants mais partiels. Plusieurs reposent sur des communiqués d'entreprises plutôt que sur des publications évaluées par les pairs. Ces maladies, très différentes en apparence, partagent aussi des mécanismes de départ communs (section 6).

1. Maladie d'Alzheimer : du symptôme à la cause

Pendant des décennies, les traitements ne faisaient que masquer les symptômes. Le lécanémab (Leqembi) et le donanémab (Kisunla) sont les premiers traitements de fond depuis plus de vingt ans. Le donanémab, d'Eli Lilly, a été approuvé par la FDA en juillet 2024. Les essais montrent un ralentissement du déclin d'environ 30 % chez les patients appropriés. Ils concernent les formes débutantes : trouble cognitif léger dû à Alzheimer et démence légère.

Leurs limites sont réelles. Ils exigent des perfusions régulières et une surveillance par IRM pour détecter d'éventuels gonflements ou saignements cérébraux. Les articles du Lancet soulignent aussi des effets secondaires (hémorragies cérébrales) et des améliorations symptomatiques modestes. Le lécanémab coûte environ 26 500 dollars par an, avec une prise en charge inégale chez les assureurs privés.

Le diagnostic progresse : en mai 2025, la FDA a approuvé le premier test sanguin de diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Ces biomarqueurs pourraient détecter les premières modifications moléculaires 15 à 20 ans avant les symptômes. L'Alzheimer's Association recense 192 essais cliniques évaluant 158 agents innovants.

2. Démence à corps de Lewy : l'α-synucléine en cause

Deuxième cause fréquente de démence dégénérative, elle est souvent confondue avec Alzheimer. Les corps de Lewy, composés d'α-synucléine mal repliée, en sont la marque neuropathologique, tout comme dans la maladie de Parkinson. Des hallucinations visuelles précoces doivent d'ailleurs faire soupçonner une maladie à corps de Lewy plutôt qu'Alzheimer.

Le progrès majeur est diagnostique. Le test d'amplification des agrégats (SAA, ou RT-QuIC) détecte très bien la pathologie de Lewy dans le liquide cérébrospinal. Une étude de 2026 dans Alzheimer's & Dementia a développé une version quantitative : 75 % des participants à cinétique rapide ont évolué vers la démence. Des chercheurs ont aussi demandé à la FDA une lettre de soutien pour utiliser ce test comme biomarqueur dans les essais cliniques sur les synucléinopathies.

Côté traitements, la recherche est plus précoce. Des petites molécules qui bloquent l'agrégation, comme le WTX-607, ciblent les étapes initiales de formation des agrégats d'α-synucléine, mais elles en sont à des stades expérimentaux. À ma connaissance, aucun traitement modifiant l'évolution de cette maladie n'est encore approuvé, point à vérifier auprès d'un neurologue.

3. Maladie de Huntington : la thérapie génique en première ligne

Cette maladie héréditaire offre une cible génétique claire. L'AMT-130 de uniQure est la première thérapie génique expérimentale testée chez l'humain contre Huntington. Elle utilise un virus inoffensif pour transporter un microARN qui réduit la production de la protéine huntingtine. En septembre 2025, la firme a annoncé qu'à 36 mois, la progression était ralentie de 75 % avec la dose élevée. L'analyse portait sur 29 patients, avec l'University College London.

La prudence s'impose : la comparaison se fait avec une cohorte externe, non avec un placebo, et les données n'étaient pas publiées dans une revue à comité de lecture. De plus, en mars 2026, la FDA a semblé changer de position sur le design de l'essai et ses critères. C'est un espoir sérieux, non un traitement validé.

4. Maladie de Parkinson : remplacer les neurones perdus

Deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente et la plus rapidement croissante, elle touche plus de 10 millions de personnes. On projette plus de 14 millions de cas d'ici 2040. Les traitements actuels compensent le manque de dopamine sans enrayer la perte neuronale.

Une approche nouvelle consiste à greffer des neurones dérivés de cellules souches. Le bemdaneprocel a fait l'objet d'un essai de phase I publié dans Nature en avril 2025. Un essai pivot de phase III, contrôlé par chirurgie factice, a débuté avec environ 102 participants. En avril 2026, les résultats à deux ans de la phase I ont confirmé une bonne tolérance. Reste à prouver qu'il modifie réellement la maladie.

5. Sclérose en plaques : de la poussée à la progression

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie du système nerveux central à la fois inflammatoire et neurodégénérative. Les traitements ont surtout ciblé les poussées. La plupart des traitements de fond visent l'inflammation périphérique, et peu ont un effet neuroprotecteur. L'enjeu actuel est donc la progression du handicap, même sans poussée.

Le 23 juin 2026, la Commission européenne a approuvé le tolébrutinib pour la SEP secondairement progressive sans poussée depuis deux ans, première thérapie de l'Union ciblant le handicap dans cette population. C'est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui traverse la barrière hémato-encéphalique et vise les cellules immunitaires, dont la microglie, afin de réduire la neuroinflammation chronique. L'essai HERCULES a montré un délai de progression du handicap, avec un rapport de risque de 0,69. Il y a un bémol : dans la forme à poussées, le tolébrutinib n'a pas fait mieux que le tériflunomide sur le taux annuel de poussées.

6. Un point de départ commun ?

Ces maladies n'ont pas une cause unique, mais elles partagent des mécanismes de départ, ce qui explique pourquoi les pistes de recherche se recoupent :

Des protéines qui se replient mal. Amyloïde et tau dans Alzheimer, α-synucléine dans Parkinson et la démence à corps de Lewy, huntingtine mutée dans Huntington. Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée sont des maladies marquées par l'agrégation pathologique de l'α-synucléine. Ces agrégats se propagent de cellule en cellule, comme le montrent les tests d'amplification (SAA).

Une neuroinflammation chronique. La microglie, cellule immunitaire du cerveau, s'active et entretient les lésions. Elle est au cœur de la SEP progressive, et le tolébrutinib vise justement cette inflammation « couvante ». L'inflammation a aussi un rôle reconnu dans Alzheimer et Parkinson.

Une phase silencieuse de plusieurs années. Les lésions commencent des années avant les symptômes. Les biomarqueurs (sang, liquide cérébrospinal) cherchent à intervenir dans cette fenêtre.

Des sujets en commun : le vieillissement, le stress oxydatif et la souffrance des mitochondries. Ces facteurs, étudiés dans la plupart de ces maladies, sont des pistes générales plutôt que des preuves d'une cause unique.

Il faut nuancer : la SEP est d'abord immunitaire, Huntington est monogénique, et les mécanismes varient selon la maladie. On parle de voies finales communes (dysfonctionnement des protéines, inflammation, mort neuronale), non d'une origine identique. Cette convergence explique que des outils comme les tests d'agrégation, la thérapie génique ou l'inhibition de la neuroinflammation puissent profiter à plusieurs maladies à la fois.

7. Conclusion

Diagnostic précoce, ciblage du mécanisme et accessibilité sont les trois grands défis. Aucune de ces avancées n'est une guérison : les effets sont modestes ou partiels, les risques réels, et plusieurs résultats attendent une confirmation indépendante.

Sources

1. Tampi R. R., The State of Alzheimer Disease Care, Psychiatric Times, août 2026 : psychiatrictimes.com
2. GeneOnline, Two approved drugs, hundreds of trials and a new target, 2026 : geneonline.com
3. Business Standard, à propos des articles du Lancet : business-standard.com/health
4. Bräuer S. et al., Alpha-synuclein qnSAA predicts conversion to dementia, Alzheimer's & Dementia, 22(1), e71167, 2026, doi:10.1002/alz.71167
5. DZNE, Regulatory endorsement for α-synuclein SAA, 2026 : pub.dzne.de/record/288622
6. MDS Abstracts 2025, WTX-607 : mdsabstracts.org ; bioRxiv, doi:10.64898/2026.01.29.701691
7. HDBuzz, AMT-130 at Four Years : en.hdbuzz.net ; Practical Neurology, 30/09/2025 ; uniQure, communiqués 2025-2026
8. Nature, 16 avril 2025, doi:10.1038/s41586-025-08845-y ; BlueRock/Bayer, communiqués 2025 ; Clinical Trials Arena, avril 2026
9. Fox R. J. et al., NEJM 2025;392(19):1883-1892 (HERCULES) ; Oh J. et al., NEJM 2025;392(19):1893-1904 (GEMINI)
10. NeurologyLive et Pharmacy Times, 25 juin 2026 ; Sanofi, communiqué du 23 juin 2026 ; Clinical Trials Arena (2025)

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